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医療関係者向け情報

この「医療関係者向け情報」のページでは、弊社の医療用医薬品を適正にご使用いただくために、国内の医療関係者の方を対象に、弊社の医療用医薬品情報を提供しています。
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薬効薬理 非臨床試験

(1)トロンビン生成に及ぼす影響(in vitro)1、2)

発色合成基質法で測定したFVIII活性に基づき、雌CDラット血漿にロノクトコグ アルファを1~30 IU/mLの濃度で添加し、トロンビン生成を評価したところ、濃度10 IU/mLまで濃度依存的かつ統計学的に有意にトロンビンピーク値が上昇し(t検定)、ピーク値到達時間が短縮した。
また、発色合成基質法により測定した乏血小板血漿に対するFVIII活性に基づき、カニクイザルの血漿にロノクトコグ アルファを1~30 IU/mLの濃度で添加し、トロンビン生成を評価したところ、最高濃度30 IU/mLまで濃度依存的かつ統計学的に有意にトロンビンピーク値及び内因性トロンビン活性が増加し(t検定)、ピーク値到達時間が短縮した。トロンビンピーク値は3 IU/mLから有意な作用がみられ、また、ピーク値到達時間及び内因性トロンビン活性は10 IU/mLから有意な作用が認められた。

(2)トロンボエラストグラフィ及びトロンビン生成による血液凝固活性の検討[血友病Aマウス(FVIII欠損マウス)]3)

FVIII欠損マウス(雄5匹、雌5~6匹)にロノクトコグ アルファ及びルリオクトコグ アルファを発色合成基質法で測定したFVIII活性に基づき20 IU/kgの用量で静脈内投与し、トロンボエラストグラフィ(TEG)及びトロンビン生成パラメータの解析を行った。溶媒対照群と比較して、両群ともにTEGパラメータに止血作用の回復を示す明瞭な効果及びトロンビン生成パラメータの改善が認められた。

(3)凝固パラメータ(aPTT)に対する作用(FVIII欠損マウス)4)

FVIII欠損マウスを用いて、ロノクトコグ アルファ又はルリオクトコグ アルファによる活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)への作用を検討したところ、対照群と比較して、両群ともにaPTTが短縮し、止血作用の回復を示す明瞭な効果が認められた。

ロノクトコグ アルファ又はルリオクトコグ アルファ単回静脈内投与後のaPTT値に対する作用

ロノクトコグ アルファ又はルリオクトコグ アルファ単回静脈内投与後のaPTT値に対する作用

【実験方法】
FVIII欠損マウス(雄5~8匹、雌5~10匹)にロノクトコグ アルファは発色合成基質法で測定したFVIII活性に基づく用量、ルリオクトコグ アルファは表示力価に基づく用量でそれぞれ20 IU/kg単回静脈内投与した。その15分後に採血し、止血効果を評価するため凝固パラメータ(aPTT)を解析した。

(4)止血作用(FVIII欠損マウス)5、6)

FVIII欠損マウスのテイルクリップ・モデルを用いてrFVIII製剤の止血効果を検討したところ、ロノクトコグ アルファ群では、有意かつ用量依存的な総失血量の減少、止血までの時間及びaPTTの短縮が認められた(線形ロジスティック回帰分析の結果による検定)。

ロノクトコグ アルファ又は市販の臨床用rFVIII各製剤の用量依存的な止血効果a

ロノクトコグ アルファ又は市販の臨床用rFVIII各製剤の用量依存的な止血効果a

a:性別を調整した止血が認められた動物の割合
b:発色合成基質法で測定したFVIII活性に基づく投与量

【実験方法】
FVIII欠損マウス(雄5~15匹、雌5~15匹/群)にロノクトコグ アルファ又は市販の臨床用rFVIII各製剤[全長型製剤2製剤、B領域欠失型製剤、FVIII/VWF濃縮製剤(血漿分画製剤)]を発色合成基質法で測定したFVIII活性に基づき1~150 IU/kgの用量(FVIII/VWF濃縮製剤は41 IU/kg)で静脈内投与した。テイルクリップ・モデルを用いて止血効果を測定した。

※本試験で使用した臨床用rFVIII製剤は全長型rFVIII製剤②を除き、国内未承認

1)社内資料:ラット血漿中トロンビン生成を指標とした薬力学的効果の評価(承認時評価資料)

2)社内資料:サル血漿中トロンビン生成を指標とした薬力学的効果の評価(承認時評価資料)

3)社内資料:第VIII因子ノックアウトマウスにおけるトロンボエラストグラフィ及びトロンビン生成(承認時評価資料)

4)社内資料:第VIII因子ノックアウトマウスにおけるaPTTに対する効果(承認時評価資料)

5)社内資料:第VIII因子ノックアウトマウスにおける止血効果(4市販製剤との比較)(承認時評価資料)

6)社内資料:第VIII因子ノックアウトマウスにおける止血効果(5市販製剤との比較)(承認時評価資料)