エイフスチラ®医療関係者向け情報

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医療関係者向け情報

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薬効薬理 臨床薬理試験

(1)血漿中FVIII活性の推移(国際共同試験及び海外データ1、2)

国際共同第I/III相試験1)のPK解析において、発色合成基質法により測定したエイフスチラ50 IU/kg及び全長型rFVIII製剤50 IU/kg単回投与後の最大FVIII活性の平均値は、エイフスチラでは113 IU/dL(中央値:109 IU/dL)、全長型rFVIII製剤では118 IU/dL(中央値:116 IU/dL)であった。その後、両製剤ともに血漿中FVIII活性は指数関数的に低下した。最終検体採取時点(投与後72時間)でのFVIII活性の平均値は、エイフスチラで4.19 IU/dL(中央値:3.86 IU/dL)、全長型rFVIII製剤で3.41 IU/dL(中央値:2.78 IU/dL)であった。なお、FVIII活性プロファイルは日本人及び外国人の間で類似していた。
また、小児患者を対象とした海外第III相試験2)のPK解析において、発色合成基質法により測定したエイフスチラ50 IU/kg単回投与後のFVIII活性プロファイルは、6歳未満の患者及び6~12歳未満の患者の間で類似していた。最終検体採取時点(投与後48時間)でのFVIII活性の平均値は3.61 IU/dLであり、39例中32例がFVIII活性1%を超えていた。

単回投与後の血漿中FVIII活性の推移

単回投与後の血漿中FVIII活性の推移

エイフスチラ50 IU/kg単回投与後の血漿中FVIII活性の推移(日本人及び外国人)

エイフスチラ50 IU/kg単回投与後の血漿中FVIII活性の推移(日本人及び外国人)

【対象及び方法】
18~65歳の血友病A[血液凝固第VIII因子(FVIII)活性<1%]患者27例を対象に、全長型rFVIII製剤50 IU/kgを単回投与した際のFVIII活性を測定した後、4日間の休薬期間を経て、エイフスチラ50 IU/kgを単回静脈投与し、再びFVIII活性を測定した。
また、日本人及び外国人の比較では、12~65歳の患者(日本人6例、外国人16例)を対象に、エイフスチラ50 IU/kgを単回投与後、FVIII活性を測定した。FVIII活性はいずれも発色合成基質法により測定した。

(2)母集団PK解析を用いたFVIII活性シミュレーション3、4)

母集団PKモデルを用いて、エイフスチラ20~50 IU/kg単回投与後のFVIII活性が1%超に維持される期間のシミュレーションを行ったところ、エイフスチラ50 IU/kg単回投与後、約5.1日(中央値)でFVIII活性が約1 IU/dL(正常値の約1%)まで低下すると予測された。
また、エイフスチラ20~50 IU/kg反復投与後のFVIII活性についてシミュレーションを行ったところ、50 IU/kg週3回投与(Day 0、2及び4.5投与)において、12歳以上の患者群でのFVIII活性トラフ値(中央値)は、Day2、4.5、7で7.5、4.5、4.4 IU/dLと予測された。さらに、50 IU/kg週3回投与(Day 0、2及び4.5投与)で、Day 7におけるFVIII活性が1%を超える患者割合は93.2%と予測された。

エイフスチラ20~50 IU/kg単回投与後のFVIII活性が1%超に維持される期間

エイフスチラ20~50 IU/kg単回投与後のFVIII活性が1%超に維持される期間

エイフスチラ20~50 IU/kg反復投与後のFVIII活性トラフ値が1%超に維持される患者の割合

エイフスチラ20~50 IU/kg反復投与後のFVIII活性トラフ値が1%超に維持される患者の割合

【対象及び方法】
エイフスチラの承認時臨床試験(2試験)から得られたPK総合データについて、0~65歳の患者計130例から得られた1,460測定点(日本人10例の208測定点)でのFVIII活性データを用いた2-コンパートメント母集団PKモデルにより、エイフスチラ20~50 IU/kg投与後の総FVIII活性のシミュレーションを行った。発色合成基質法により得られたFVIII活性データを基にしたシミュレーション結果を示した。

1)社内資料:日本人を含む国際多施設共同非盲検第I/III相試験(1001試験)(承認時評価資料)

2)社内資料:小児血友病A患者を対象とした海外多施設共同非盲検第III相試験(3002試験)(承認時評価資料)

3)社内資料:母集団PK解析(承認時評価資料)

4)Zhang Y et al.: J Thromb Haemost. 2017; 15(6): 1106-1114