エイフスチラ®医療関係者向け情報

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医療関係者向け情報

この「医療関係者向け情報」のページでは、弊社の医療用医薬品を適正にご使用いただくために、国内の医療関係者の方を対象に、弊社の医療用医薬品情報を提供しています。
一般の方に対する情報提供を目的としたものではありませんので、ご了承ください。

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薬物動態

1.血漿中濃度

(1)単回投与後の薬物動態評価(日本人及び外国人データ)1)

12~65歳の血友病A患者(FVIII活性<1%)を対象とし、エイフスチラ50 IU/kg単回投与後の薬物動態パラメータを下表に示す。
日本人で報告された平均値は全て全体で報告された値の範囲内であった。

エイフスチラ50 IU/kg単回投与後のFVIII活性の薬物動態パラメータ(12~65歳:発色合成基質法で測定)

パラメータ 日本人(N=10) 全体(N=91)
IRa(IU/dL)/(IU/kg) 2.07(11.2) 1.97h(21.7)
Cmaxb(IU/dL) 109(11.9) 104h(19.3)
AUC0-infc(IU・hr/dL) 2,060(15.9) 1,910(34.0)
クリアランス(mL/hr/kg) 2.49(17.1) 3.00(37.7)
t1/2d(hr) 16.4(29.0) 14.2(26.6)
Vsse(mL/kg) 55.7(20.5) 56.7(23.5)
AUC0-lastf(IU・hr/dL) 2,000(15.7) 1,840(33.0)
MRTg(hr) 23.0(25.4) 20.4(26.4)
【対象及び方法】
血友病A[血液凝固第VIII因子(FVIII)活性<1%]患者を対象に、本剤50 IU/kgを単回投与後、ノンコンパートメントモデルを用いたPK解析を行った。

(2)反復投与後の薬物動態評価(日本人及び外国人データ)1)

エイフスチラ50 IU/kgの初回投与後薬物動態評価時及び反復投与後評価時において、各薬物動態パラメータは類似しており、初回投与時から反復投与時にかけての3~6ヵ月間で安定していた。
日本人(10例)で報告された平均値は全て全体で報告された値の範囲内であった。

エイフスチラ50 IU/kgの初回及び反復投与後のFVIII活性の薬物動態パラメータ(発色合成基質法で測定)

パラメータ 50 IU/kg初回(N=64) 50 IU/kg反復(N=30)
IRa(IU/dL)/(IU/kg) 1.85h(21.8) 1.99i(17.7)
Cmaxb(IU/dL) 99.9h(19.9) 108i(17.2)
AUC0-infc(IU・hr/dL) 1,830(34.9) 1,880(34.5)
クリアランス(mL/hr/kg) 3.15(38.2) 3.05(36.0)
t1/2d(hr) 14.1(27.1) 12.9(29.4)
Vsse(mL/kg) 59.5(23.9) 53.1(16.4)
AUC0-lastf(IU・hr/dL) 1,780(34.5) 1,830(33.7)
MRTg(hr) 20.3(26.4) 18.9(28.5)
【対象及び方法】
血友病A[血液凝固第VIII因子(FVIII)活性<1%]患者64例を対象に、エイフスチラ50 IU/kgを単回投与後、初回PK評価を実施した。3~6ヵ月後、初回PK解析対象患者の部分集団30例を対象に、エイフスチラ50 IU/kgを単回投与し、再度PK評価を行った。初回及び反復PK解析はともにノンコンパートメントモデルを用いて行った。

(3)小児患者の薬物動態評価(外国人データ)2)

エイフスチラ50 IU/kg単回投与後の薬物動態パラメータは、6歳未満の小児患者と6~12歳未満の小児患者とで全体的に類似していた。

エイフスチラ50 IU/kg単回投与後のFVIII活性の薬物動態パラメータ(12歳未満:発色合成基質法で測定)

パラメータ 6歳未満(N=20) 6~12歳未満(N=19)
IRa(IU/dL)/(IU/kg) 1.60(21.1) 1.66(19.7)
Cmaxb(IU/dL) 80.2(20.6) 83.5(19.5)
AUC0-infc(IU・hr/dL) 1,080(31.0) 1,170(26.3)
クリアランス(mL/hr/kg) 5.07(29.6) 4.63(29.5)
t1/2d(hr) 10.4(28.7) 10.2(19.4)
Vsse(mL/kg) 71.0(11.8) 67.1(22.3)
AUC0-lastf(IU・hr/dL) 1,010(28.4) 1,090(26.4)
MRTg(hr) 12.4(25.0) 12.3(16.8)
【対象及び方法】
12歳未満の血友病A[血液凝固第VIII因子(FVIII)活性<1%]患者を対象に、本剤50 IU/kg単回投与後、ノンコンパートメントモデルを用いた年齢別(6歳未満20例、6~12歳未満19例)PK解析を行った。

2.分布3、4)

FVIIIは限定的な組織内分布を示し、大部分は血漿中に分布しており、同様なことが、ロノクトコグ アルファでも考えられる。また、ロノクトコグ アルファをカニクイザルに単回投与したときの分布容積は小さかった(VSS:26.6-40.3mL/kg)。

3.代謝

FVIIIは作用発現組織である血漿から消失する間に不活性になる5-7)ことから、代謝に関する試験は実施していない。

4.排泄

FVIIIは作用発現組織である血漿から消失する間に不活性になる5-7)ことから、排泄に関する試験は実施していない。

5.測定法による血液凝固第VIII因子活性値への影響

エイフスチラ投与後の血漿中血液凝固第VIII因子活性について、測定法(凝固一段法又は発色合成基質法)による測定値の相違を検討したところ、凝固一段法による測定値は発色合成基質法による測定値と比べて約45%低い値であった。

1)社内資料:日本人を含む国際多施設共同非盲検第I/III相試験(1001試験)(承認時評価資料)

2)社内資料:小児血友病A患者を対象とした海外多施設共同非盲検第III相試験(3002試験)(承認時評価資料)

3)Kosloski MP et al.: J Pharm Sci. 2013; 102(7): 2380-2394

4)社内資料:カニクイザルにおける単回静脈内投与薬物動態試験(承認時評価資料)

5)Oldenburg J et al.: Haemophilia. 2004; 10(Suppl 4): 133-139

6)Ananyeva NM et al.: Trends Cardiovasc Med. 2001; 11(6): 251-257

7)Lenting PJ et al.: Haemophilia. 2010; 16(Suppl 5): 194-199

【使用上の注意】2. 重要な基本的注意(一部抜粋)

  • (4)十分な血液凝固第VIII因子活性に到達・維持していることを確認するため、必要に応じ、血漿中血液凝固第VIII因子活性をモニタリングすること。
    なお、本剤の活性(力価)は発色合成基質法により決定されているため、凝固一段法により本剤投与後の血漿中血液凝固第VIII因子活性を測定した場合、測定結果が見かけ上低値を示すことが確認されている。本剤による治療中に血漿中血液凝固第VIII因子活性を凝固一段法によりモニタリングする場合は、得られた血液凝固第VIII因子レベルに換算係数2を乗じた値を用いること。[「用法及び用量に関連する使用上の注意」 及び「薬物動態」の項参照]